Caractérisation et intérêt pronostique de CXCL4, CXCL4L1 et CXCR3B dans le Carcinome à Cellules Rénales Claires (CCRc). Mise au point d’un modèle murin de xénogreffe ortho topique de CCRc

Introduction : L’élévation constante de la mortalité par Cancer du rein malgré l’avènement des thérapies ciblées antiangiogéniques impose la recherche de marqueurs moléculaires à visée pronostique ou prédictive. CXCL4, CXCL4L1 et CXCR3, du fait de leurs propriétés antiangiogéniques sont des candidats potentiels.Objectifs : Caractériser l’expression tissulaire de CXCL4, CXCL4L1 et CXCR3 dans le CCRc et dans le rein sain. Rechercher dans une cohorte de patients, des corrélations statistiques entre le niveau d’expression de ces 3 marqueurs et les critères pronostiques cliniques et histopathologiques connus dans le CCRc. Evaluer la valeur pronostique de ces facteurs. Etudier in vitro les effets de la surexpression de CXCL4 et CXCL4L1. Mettre au point un modèle in vivo murin orthotopique de CCRc avec suivi de la croissance tumorale par imagerie photonique.Matériel et méthodes : Les échantillons tissulaires de 41 patients ont été utilisés pour déterminer les niveaux d’expression ARN et protéique de CXCL4, CXCL4L1 et CXCR3 en qPCR et IHC respectivement. La lignée cellulaire 786-O a été utilisée in vitro. Le modèle in vivo a été développé chez la souris nude et le suivi par bioluminescence réalisé avec le Photon Imager BiospaceLab®.Résultats : 72,8%, 72,7% et 63,6% des patients présentant une sous expression intra-tumorale relative de CXCL4 ont respectivement une maladie localement avancée (p=0,025), un grade de Fuhrman 4 (p<0,001) et une invasion sinusale (p=0,0349). 33,3% et 72,7% des patients présentant une sous-expression intra-tumorale relative de CXCL4L1 sont respectivement de stade N+ (p=0,0273) et ont un grade de Fuhrman 4 (p<0,001). 37,5% et 87,5% des patients présentant une sous-expression intra-tumorale de CXCR3B sont respectivement de stade N+ (p=0,0426) et ont de la nécrose intra-tumorale (p=0,0264). La taille tumorale est significativement associée au niveau de transcription de CXCL4L1 (p=0,0273) et de CXCR3B (p=0,0184). La sous-expression intra-tumorale de CXCR3B est significativement corrélée à la survie sans progression (p=0,0184) avec une survie médiane sans progression de 10 mois. Conclusion : Une sous expression intra-tumorale relative des transcrits de CXCL4, CXCL4L1 et CXCR3B est significativement associée à des facteurs anatomo-cliniques de mauvais pronostic. Le niveau de transcription de CXCR3B est de plus, en analyse univariée, significativement corrélé à la survie sans progression. La surexpression constitutive de CXCL4L1 ou CXCL4 dans la lignée cellulaire 786-O influe sur la prolifération et/ou l’invasion cellulaire in vitro. La faisabilité technique et la validité d’un modèle orthotopique murin de CCRc avec suivi de la croissance tumorale en bioluminescence sont attestées par notre première expérience.