Etude de la relation entre l’angiogénèse et le potentiel métatstatique par l’étude de l’effet de la Netrine 4 dans plusieurs modèles de xénogreffe de cancer colique humain

Introduction : La Nétrine 4 (N4), connue pour son rôle dans le guidage axonal, est un répresseur de l'angiogenèse tumorale. Des modèles murins de greffe caecale (GC) et de métastase hépatique (MH) orthotopiques ont été utilisés pour étudier la relation entre l'effet de la Nétrine 4 sur la néo-angiogenèse tumorale et le flux dans les artères à destinée digestive ainsi que son influence sur la croissance tumorale et le potentiel métastatique.Matériels et Méthodes : Une lignée cellulaire d'un cancer colique humain, LS174 (WT, exprimant faiblement N4) et une lignée LS174 transfectée et surexprimant la N4 ont été injectées soit en sous cutané (sc), soit en intra-splénique (modèle de MH). Les tumeurs obtenues en sc sont greffés sur le caecum. La résection de la tumeur caecale est pratiquée à J8 puis les souris sont surveillées et sacrifiées à J70. Dans le modèle de MH, les souris sont sacrifiées à J30. La néo-angiogenèse tumorale est alors analysée et les vitesses circulatoires mesurées par écho-doppler.Résultats :Les souris N4 présentaient moins de MH que les souris WT avec 33% (n=3) vs. 90% (n=11); p=0,003. Les souris N4 avaient des vitesses circulatoires dans l'artère hépatique (AH) abaissées (15.8±2.7 vs 21.8±4.3 cm.s-1, p<0.01); celles dans l'artère mésentérique supérieure n'étant pas modifiées. Dans le modèle de GC, le volume moyen de la pièce était de 62mm3 dans le groupe N4 (n=27) contre 144mm3 dans le groupe WT (n=21) avec p<0,0001. Toutes les souris N4 étaient guéries après résection chirurgicale contre 64% dans le groupe WT (récidive locale n=4, MH n=1), p= 0,01.Conclusion : Dans ces modèles de cancers coliques humains, l'action anti-tumorale de la Nétrine 4, illustrée par la diminution de la croissance des tumeurs primaires et secondaires ainsi que par la baisse du taux de récidive après colectomie, est associée à une action anti-angiogénique confirmée par la normalisation du flux dans l'AH. Ces résultats permettent d'envisager la Nétrine 4 comme une nouvelle thérapie ciblée pour le traitement du cancer du colon, y compris en adjuvant après colectomie.