Traitement d'un modèle expérimental d'hépatite fulminante virale chez la souris par un mimétique non peptidique de la superoxide dismutase.

L'hépatite induite par l'injection intraveineuse (IV) d'anticorps anti-Fas (AC anti-Fas) mime une hépatite fulminante d'origine virale. Elle est liée à une apoptose hépatocytaire massive induite par l'activation des récepteurs de mort cellulaire (interaction Fas-FasLigand). Le MnTBAP est un puissant mimétique chimique de la superoxyde dismutase qui métabolise les dérivés activés de l'oxygène (ROS) en dérivés non toxiques. Le but de ce travail a été d'étudier la production de ROS au cours de ce modèle expérimental d'hépatite fulminante et de tester l'efficacité d'un traitement préventif et curatif par le MnTBAP. L'hépatite fulminante a été induite chez des souris BALB/c femelles de 5 à 6 semaines par l'administration IV d'Ac anti-Fas (0,25µg). 200µg de MnTBAP (n=16) ou 200µl de sérum physiologique (placebo)(n=16) ont été administrés respectivement 120 min avant ou après l'injection d'Ac anti-Fas en cas de traitement préventif (n=15) ou curatif (n=12). L'efficacité du MnTBAP a été évaluée par l'analyse des - taux de survie, - taux sériques des transaminases (à 24 h ou au décès) et - histologies hépatiques (à 24 h ou au décès). Afin de comprendre le mécanisme d'action du MnTBAP dans le traitement de l'hépatite, - la neutralisation des ROS, - la prévention des lésions mitochondriales ont été étudiées par cytométrie en flux à partir d'hépatocytes isolés et - l'inhibition de l'activation des caspases a été étudiée par Western Blot sur extraits hépatiques. L'administration IV d'Ac anti-Fas entraînait la mort de tous les animaux en 7 heures (p<0,001 vs contrôles). Après traitement préventif ou curatif par MnTBAP, les taux de survie à 7 h étaient de 80% (p<0,001 vs placebo) et de 40% (p<0,01). A 24 heures, les taux de survie étaient de 55 % (p<0,001) et de 25 % (p<0,001). Le traitement préventif par MnTBAP diminuait le taux sérique des transaminases à 24 heures (30N vs 100N, p<0,02). La destruction massive du parenchyme hépatique induite par l'Ac anti-Fas était limitée à certaines zones non confluentes après MnTBAP. La production de ROS, les lésions mitochondriales et l'apoptose hépatocytaire étaient significativement inhibées par le MnTBAP. Le MnTBAP inhibe la production de ROS et l'apoptose hépatocytaire au cours de l'hépatite fulminante expérimentale induite par l'interaction Fas-FasLigand. Cet effet thérapeutique justifie l'essai du MnTBAP dans les autres hépatopathies faisant intervenir les ROS : ischémie-reperfusion ou hépatopathies chroniques fibrosantes.