Caractérisation d’un nouvel oncogène du cancer du pancréasIsolation of a new oncogene in pancreatic cancer

Introduction. L’adénocarcinome canalaire du pancréas est un cancer de mauvais pronostic du fait du diagnostic souvent tardif et à un stade déjà avancé, de plus il n’existe que peu de traitements. La chirurgie qui est le seul traitement curatif est accessible à seulement 15 % des patients avec un pronostic à moyen terme qui reste mauvais pour ceux-ci. Il paraît donc indispensable de découvrir pour ce cancer de nouvelles cibles thérapeutiques ou de nouveaux marqueurs tumoraux.Le facteur de transcription PTF1-P48 est connu pour intervenir dans la différenciation pancréatique, le maintien du phénotype acinaire ainsi que pour son rôle antiprolifératif. La disparition de l’expression de P48 serait donc un des facteurs qui pourrait jouer un rôle important au cours de carcinogénèse des tumeurs pancréatiques.Nous avons cherché à mettre en évidence un nouveau partenaire de PTF1-P48 qui interviendrait dans sa dégradation et jouerait donc un rôle oncogénique, ce partenaire est la protéine TRIP12. TRIP12 est une protéine qui appartient à la famille des E3 ubiquitine ligase dont le rôle est de cibler des protéines pour induire leur dégradation par le protéasome. Les travaux préliminaires de l’équipe ont déjà permis de montrer une interaction in vitro des deux protéines, ainsi que P48 est dégradé par le protéasome.Objectif. L’objectif de mon travail était donc de montrer l’action de TRIP12 sur la dégradation de P48, son effet sur la prolifération des cellules tumorales, et de caractériser son expression dans des tissus pré-néoplasiques de pancréas.Résultats.  Pour atteindre cet objectif, j’ai tout d’abord confirmé l’effet antiprolifératif de P48 grâce à un premier modèle cellulaire. Puis j’ai essayé de créer un deuxième modèle cellulaire surexprimant TRIP12 et P48 de façon conjointe pour bien mettre en évidence leur interaction. J’ai ensuite caractérisé l’expression de TRIP12 dans les différentes lignées cellulaires étudiées dans le cancer du pancréas. Et enfin j’ai mis en évidence grâce à une analyse histologique l’expression très précoce de TRIP12 au cours de la carcinogénèse pancréatique.Conclusion.  TRIP12 semble bien jouer un rôle pro-oncogénique de par son interaction avec P48 facteur anti-oncogénique, il pourrait donc constituer une cible thérapeutique ou un marqueur diagnostic intéressant, cependant pour pouvoir affirmer ce rôle il faut poursuivre les travaux que j’ai entamés afin de montrer ce rôle tout d’abord in-vitro par la création d’un modèle cellulaire puis démontrer cette interaction in-vivo.