Caractérisation du modèle d'inflammation digestive chez le rat transgénique HLA-B27

Introduction : Afin d’avancer dans la compréhension de pathologies humaines comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), les modèles animaux bien caractérisés sont indispensables. La présence du gène HLA-B27 est fortement associée aux spondylarthropathies mais aussi à l’inflammation digestive. Le rat transgénique HLA-B27 (HLA-B27) développe spontanément une arthrite et une colite et constitue ainsi un modèle animal intéressant dans l’étude de ces maladies. Ce modèle est assez mal caractérisé notamment concernant la cinétique d’apparition, l’étendue et la sévérité de l’inflammation digestive. Objectif du travail : L’objectif de notre travail est de caractériser l’inflammation digestive chez le rat HLA-B27 avec un suivi à 40 semaines à l’aide de différentes méthodes d’analyses : macroscopique, microscopique, biologie moléculaire et imagerie fonctionnelle.Exposé des méthodes : Des rats transgéniques (Tg) HLA-B27 et des rats non transgéniques contrôle (nTg) de la même souche (F344) ont été inclus dans notre étude. Nous avons réalisé une étude prospective longitudinale avec recueil de critères macroscopiques tous les 10 jours (poids, alopécie, uvéite, diarrhée, boiterie). Des sacrifices ont été réalisés aux semaines 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 22, 25, 30, 35 et 40 avec recueil de l’état macroscopique de l’estomac, duodénum, intestin grêle, caecum et côlon. A chaque sacrifice, nous avons réalisé des prélèvements au niveau du duodénum, iléon distal et côlon pour analyses microscopiques (coupe histologique et coloration au May- Grunwald-Giemsa), et dosage des cytokines inflammatoires : TNF?, IL17a, IL2, IL23, IL1?, IL10, IL6, et IFN?. Un suivi prospectif a également été réalisé par micro-TEP-TDM centré sur l’abdomen à différentes semaines de vie.Résultats : 80 rats ont été inclus dans notre étude, 40 Tg et 40 nTg. Chaque sacrifice comportait 3 rats Tg et 3 nTg. Huit rats (4 Tg et 4 nTg) ont été suivis par micro-TEP-TDM.Nous avons constaté une colite macroscopique avec augmentation de la vascularisation et épaisseur colique chez tous les rats Tg dès l’âge de 12 semaines par rapport aux rats nTg. Il n’existait pas d’éléments macroscopiques objectifs en faveur de gastrite, duodénite ou d’iléite chez tous les rats. Les signes histologiques de colite étaient plus précoces et apparaissaient dès l’âge de 6 semaines chez les rats Tg. Il n’existait pas de signe histologique de gastrite, duodénite ou d’iléite à cet âge.La colite présente chez les rats Tg était associée à une induction des cytokines inflammatoires : TNF?, IL17a, IL2, IL23, et IL1? qui étaient respectivement 4,0 ; 16,6 ; 3,6 ; 1,4 ; et 2,5 fois plus exprimées au niveau du colon des rats Tg par rapport aux rats nTg à partir de 8 semaines. Ce rapport continuait à augmenter progressivement par la suite uniquement pour le TNF? jusqu’à 30 semaines de vie pour ensuite atteindre un plateau. L’imagerie par micro-TEP-TDM au 18-FDG révélait une hyperfixation au niveau du côlon et de l’iléon distal chez les rats Tg par rapport au rat nTg et ce tout au long du suivi. L’hyperfixation au niveau colique était deux fois plus importante qu’au niveau de l’iléon distal.Conclusion : Notre étude caractérise, pour la première fois, de manière longitudinale l’inflammation intestinale chez le rat HLA-B27 à l’aide de différentes méthodes complémentaires. Nos analyses macroscopiques, microscopiques, de biologie moléculaire et par imagerie fonctionnelle objectivent et quantifient cette inflammation qui est induite spontanément au niveau du colon et peu ou pas retrouvée sur le reste du tube digestif. Cette étude suggère que le rat HLA-B27 est un bon modèle d’étude des MICI et peut servir de base pour développer des études originales pour mieux comprendre la physiopathologie des MICI et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.