Le suppresseur de Cdx2 augmente la chimiorésistance des cellules cancéreuses coliques au 5-fluorouracile via le transporteur ABCC11

Contexte : Le traitement des cancers colorectaux (CCR) de stade avancé (envahissement ganglionnaire ou métastatique) repose sur la chirurgie et la chimiothérapie à base de 5-Fluorouracile (5-FU). Celle-ci se heurte à la chimiorésistance, un phénomène complexe qui inclut notamment la surexpression par la tumeur de molécules d’efflux de la famille ABC (ATP Binding Cassette). Cdx2 est un facteur de transcription spécifiquement exprimé dans les cellules épithéliales intestinales qui joue un rôle crucial dans leur différenciation. Il a notamment pour gènes cibles des molécules impliquées dans le phénotype intestinal telles que des molécules d’adhésion, des composants du mucus ou des enzymes intestinales. L’expression de Cdx2 dans les CCR est hétérogène : elle est réduite dans la majorité des CCR, mais est souvent augmentée dans les CCR hypermucipares. Ceci pourrait influer sur la chimiorésistance anticancéreuse car la molécule d’efflux ABCB1 a récemment été identifiée comme un de ses gènes cibles. Objectifs : Les objectifs de ce travail sont de déterminer l’impact de Cdx2 sur la résistance à la chimiothérapie anticancéreuse dans les CCR et éventuellement d’identifier le mécanisme moléculaire impliqué dans cette résistance. Méthodes et résultats : Nous avons observé avec des tests de survie MTT que les cellules cancéreuses coliques différenciées (lignée Caco2/TC7) et celles dans lesquelles la surexpression de Cdx2 a été induite (lignée HT29-TW6) sont plus résistantes au 5-FU que les cellules contrôles. Par RT-qPCR, nous avons constaté que l’expression de plusieurs transporteurs de la famille ABC (ABCB1 et ABCC11) est augmentée dans ces cellules. Des approches de gain de fonction (transfection de Cdx2) ou perte de fonction (transfection de siRNA) dans des cellules cancéreuses coliques HCT116 nous ont permis de montrer que Cdx2 est nécessaire à l’expression d’ABCC11, un transporteur qui permet l’efflux du 5-FU. Des expériences de gêne rapporteur luciférase et d’immunoprécipitation de chromatine ont confirmé que Cdx2 régule directement l’expression d’ABCC11 et interagit avec son promoteur. Enfin, l’inhibition d’ABCC11 par le MK-571 permet de restaurer la sensibilité initiale au 5-FU des cellules surexprimant Cdx2, suggérant ainsi que l’activité d’ABCC11 est nécessaire à la chimiorésistance induite par Cdx2. Conclusion : Ces résultats montrent que Cdx2 pourrait contribuer à la chimiorésistance au 5-FU des CCR par l’intermédiaire du transporteur ABCC11, identifié comme un nouveau gène cible. Cette étude sera poursuivie par la recherche d’une corrélation entre la réponse à la chimiothérapie des patients et les niveaux d’expression de Cdx2 et d’ABCC11 détectés dans leur tumeur. À terme, ABCC11 pourrait représenter un nouvel outil pronostique ou une cible thérapeutique pour les CCR, en particulier pour les tumeurs hypermucipares surexprimant Cdx2.