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Introduction et objectifs: Il a été récemment suggéré que la metformine (Glucophage®), en plus de son action antidiabétique, pouvait avoir une action antitumorale intrinsèque notamment sur le carcinome hépatocellulaire (CHC). Le syndrome métabolique (SM) dont l’incidence est en constante augmentation, est désormais reconnu comme un des principaux facteurs de risque d’hépatopathie chronique et de CHC, principalement par le développement de lésions de Non Alcoholic Fatty Liver Disease. Toutefois, l’état inflammatoire systémique généré par le SM via l’insulino-résistance, semble également contribuer à la promotion tumorale et apparaît comme une cible potentielle du traitement par metformine. Ainsi, le but de ce projet est d’évaluer les effets antitumoraux de la metformine d’une part via son action anticancéreuse intrinsèque, et d’autre part via son action première sur l’insulinorésistance et ses manifestations parenchymateuses hépatiques. Méthodes : In vitro, l’action antitumorale de la metformine à différentes concentrations (1, 2.5, 5, 10, 20 mMol) a été testée sur trois lignées cellulaires d’hépatome humain (HepG2, Hep 3B et Huh7). In vivo, l’action antitumorale intrinsèque de la metformine a été analysée à différentes posologies, y compris antidiabétiques, sur des souris nude xénogréffées en sous cutanée. Par ailleurs l’action anticancéreuse potentielle de la metformine via son influence sur l’insulinorésistance et ses manifestations parenchymateuses hépatiques à été étudiée sur des souris nude soumises à des régimes différents (régime normal, régime riche en graisse favorisant l’insulino-résistance et régime riche en fructose favorisant la stéatose hépatique) secondairement xénogréffées en sous cutanée et en intra-hépatique. Les mécanismes de l’action antitumorale intrinsèque ont également été analysés sur des CHC humains de patients présentant un SM et recevant ou non de la metformine à visée antidiabétique en préopératoire. Enfin, une analyse immunohistochimique a été conduite afin de déterminer les effets de la metformine sur les tumeurs xénogréffées et humaines. Résultats: In vitro, la metformine inhibait la viabilité des trois lignées cellulaires sans induire d’apoptose. In vivo, la croissance tumorale était significativement plus importante en contexte d’insulino-résistance alors que la stéatose hépatique ne semblait avoir qu’une influence limitée. Dans un tel contexte, la metformine, même à des posologies antidiabétiques, limitait cette croissance tumorale via un blocage du cycle cellulaire en phase G0/G1 et une inhibition de la voie de m-TOR mais sans réel effet sur la stéatose hépatique. Ces mécanismes d’action étaient confirmés sur CHC humains de patients présentant un SM. Enfin, l’analyse immunohistochimique sur tumeurs xénogréffées et humaines mettait en évidence des effets hypoxique et antiangiogénique de la metformine. Conclusion : De par son action antitumorale intrinsèque et son action sur l’insulino-résistance, la metformine pourrait être une thérapeutique prometteuse dans le traitement du CHC sur syndrome métabolique.